噻嗪类利尿药

噻嗪类药物利尿机制相同，利尿作用较弱，起效慢，但作用较持久，毒性低，应用较为广泛，其中以氢氯噻嗪最为常用。

氢氯噻嗪

（一）体内过程

脂溶性较高，口服65%～75%的药物被吸收，一般口服后16小时呈现利尿，4～6小时达作用高峰，并持续12～18小时。药物主要分布于肾脏，主动从近曲小管分泌，95%以原形从尿中排出，24小时内排出量为71%。可通过胎盘，进入乳汁。

（二）药理作用

主要作用在髓袢升支粗段的皮质部和始段远曲小管管腔膜上皮细胞Na+-CL-协同转运载体，与Na+-CL-协同转运载体竞争CL-结合点，影响此载体转运Na+、CL-，减少Na+、CL-的重吸收。排出Na+可达滤过量的8%从而产生利尿作用，因增加了远曲小管、集合管管液内Na+的浓度，促进K+的分泌，尿中排K+增多。同时还可增加Mg2+的排泄，增加近曲小管对Ca2+的再吸收。只有轻度碳酸酐酶抑制作用，使尿中排出HCO-3增多。

体内酸碱平衡的变化，并不影响其利尿效果。但当肾小球滤过率低于每小时25ml时，则使相当的Na+量不能输送至作用部位，则难以发挥利尿效应。即使再加大剂量，效果并不随之而增加，且易于出现不良反应。

近年来发现肾性尿崩症患者远曲小管内腺苷环化酶活性降低，cAMP含量减少，降低了远曲小管对水的通透性和再吸收。而氢氯噻嗪能抑制磷酸二酯酶，使肾小管细胞中cAMP增加，提高了远曲小管对水的通透性和再吸收，尿量减少，故认为氢氯噻嗪兼有抗利尿作用。

（三）临床应用

用于治疗各种类型的水肿，对心源性水肿的效果较好，治疗慢性心力衰竭，轻中度心源性水肿时常为首选药。疗效快且安全，尤其对心室率不快的更为适用，利尿剂不增加心排血量，应与强心药同用。肾性水肿的疗效与肾功能损伤程度有关，轻者效果好，重者则差。

广泛用于高血压治疗，利尿药是治疗容量依赖性高血压的基础药物，能降低高血压病人卒中和充血性心力衰竭的病死率，但能增加冠心病的病死率，与钾的丢失易引起严重的心律失常有关。对有心肌梗死、糖尿病、心律失常病史者慎用。根据世界卫生组织建议，在手术前抗高血压1～4级阶梯性治疗，氢氯噻嗪均可作为基础用药。可用于尿崩症治疗。

常用剂量为每次25～50mg，每日2次。

（四）不良反应

长期反复应用可引起低血钠、低血氯及低血钾，以低血钾尤为重要，表现为软弱、疲倦、眩晕、恶心、呕吐等。同时可增强强心甙对心脏的毒性，易出现心律失常。用药时应注意血钾监测，合用保钾利尿药或间断用药，即服药3～4天后间竭3～4天再服用。低血镁经常与低血钾同时存在，有时由于低血镁使低血钾难以纠正，而合用保钾利尿药对低血镁也有防治作用。

此药可使肾小球滤过率降低，故能使肾功能不全病人血中尿素氮升高，甚至导致肾功能衰竭，禁用于肾功能重度障碍者。还因有抑制碳酸酐酶的作用，使尿酸度降低，NH3的分泌减少，对肝功能减退的病人有引起肝昏迷的危险。由于能抑制胰岛素的释放及葡萄糖的利用，可使血糖升高，尤当大剂量应用时；还可升高总胆固醇，甘油三酯和低密度脂蛋白，但不影响高密度脂蛋白，低脂饮食可防止血脂升高。由于药物与尿酸都由近曲小管分泌而影响到尿酸排泄，引起高尿酸血症，停药后可恢复，对痛风患者应慎用。极少数病人可发生过敏性皮疹，粒细胞减少，血小板减少及胰腺炎等过敏反应。

（五）药物相互作用

本品与奎尼丁合用，可引起扭转型急性心动过速。皮质激素和两性霉素B可加重氢氯噻嗪引起的低血钾。本品与氯磺丙脲合用，减弱后者的降血糖作用。